En 1977 se gradúa en el Evergreen State College de Olympia, Washington. En ese mismo año decide trasladarse a Los Ángeles, para continuar con su carrera de escritor. Además, inició su trabajo profesional como dibujante al lanzar la tira cómica Life in Hell, en la cual el protagonista principal era Binky, acompañado de Sheba, su novia, Akbar y Jeff; en Life in Hell básicamente plasmaba sus vivencias cotidianas en la ciudad de Los Ángeles.
La tira cómica alcanza su éxito en 1980 al aparecer en el periódico Los Ángeles Reader, en donde Matt trabajaba como editor. Actualmente aparece en 250 periódicos de Canadá y Estados Unidos y de ella ha publicado varios libros, como El amor es un infierno, El trabajo es un infierno, El colegio es un infierno.
En 1986 decide crear algo nuevo. Su creación involucró a una simple familia, que con mucho humor lograrían hacer una crítica social. El 19 de abril de 1987, The Simpsons debutan en el show de Tracey Ullman, en una corta escena de dos minutos. Tuvo un gran éxito. En 1989 son emitidos en el canal FOX como programa independiente.
En 1993, Matt fundó Bongo Comics, una empresa que en la actualidad ha editado cientos de cómics y libros. Realizó una nueva serie animada llamada Futurama lanzada en 1999 en el mismo canal.
Actualmente sigue trabajando en Los Simpson y su adaptación cinematográfica se estrenó mundialmente el 27 de julio del 2007.Bongo fue fundada por Matt Groening junto a Steve Vance, Cindy Vance y Bill Morrison en 1993. Todos trabajaban antes en la revista “Simpsons Illustrated”, que contenía una sección de cómics. Cuando decidieron hacer un número especial sólo de cómics llamado “Simpsons Comics And Stories”, que vendió extremadamente bien, Matt decidió que el mundo ya estaba preparado para una serie periódica de cómics de Los Simpson, ¡y así nació Bongo! Matt posee los derechos de publicación de Los Simpson y Futurama, así que lo que se hace en Bongo (no sólo los cómics, sino también los libros y calendarios) es el único merchandising de Los Simpson y Futurama que no necesita ser aprobado por la Fox. Matt tiene la última palabra sobre todo lo que se hace en Bongo.

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